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1藥理學傳統教學模式中存在的問題
傳統的教學模式是以教師為中心,這種模式有利于教師發揮其主導作用,去掌控整個教學活動的進程,但滿堂灌和填鴨式的教學模式使學生只能被動地接受知識,忽略了學生主動性和個性的發展,忽視了培養學生個人經驗和能力在教學中的作用[1-2]。而教師的作用不僅應“授之以魚”,更要“授之以漁”,使其受益終身,但傳統的教學模式反而使學生對日復一日的枯燥課堂感到厭倦,對知識的掌握也僅靠死記硬背去應付考試,在今后的工作崗位上也完全不能做到學有所用。因此,有必要對傳統的教學模式進行改革,從基于網絡技術的教學改革入手,創建一種既能發揮教師主導作用,又能培養學生自主學習主動性的教學模式,以實現教育的真正目的。
2發揮網絡教學的優勢,使課堂豐富多彩
網絡教學采用文、聲、圖、像等為主要教學方式,是多媒體技術、網絡技術和現代教育方法有機結合的一種新的輔助教學手段,具有各種媒體信息傳遞和人機交互功能,可實現網絡多媒體信息傳遞和資源共享,實現了教學模式、教學內容和教學組織形式的變革,體現了“以人為本”的教育思想[3]。隨著多媒體和網絡教學的迅速發展,教育正面臨著一場巨大變革,如何在網絡環境下提高教育的質和量,更好地實現網絡與教學過程的整合優化,是當前教育研究中的熱點[4]。它的主要優勢體現在以下幾個方面。
2.1創建新的教學方式素質教育的目的在于“以人為本”,充分創設學生自主學習的環境和氛圍,使學生能夠適應時展和人才競爭的需要[5]。在網絡教學中,教學的主體發生轉換,以學生自主學習為中心,教學資源的配置以及教學設計都從學生的角度去思考,不僅培養學生利用網絡教學資源進行自主學習的主動性,更要培養他們通過網絡獲取最新進展的能力,還可通過網絡進行自我測試,與老師或同學進行網上信息互動或討論。既體現了以學生為主體的自主探究學習方式,又擴充了學生的知識信息,培養了獨立思考問題的能力,同時也增強了師生互動,豐富了教學內容,提高了教學質量[6]。
2.2激發學生的求知欲網絡將文字、圖形、影像、測評集于一體,組成了一個豐富多彩的學習環境和交互系統。根據教學目的和重、難點的要求,將抽象的概念和內容形象化,有利于學生對知識的理解和掌握。友好的人機界面、豐富生動的教學資源、靈活自由的學習方法以及以學生為中心的教學方式,能調動學生的積極性和主動性,激發求知欲,使學生主動參與到教學過程中,既提高了學生學習的效率,也提高了教學的質量和教學效果[7]。
2.3培養學生的綜合能力通過網絡資源的教學實踐活動,為學生創立了一個良好的協商學習環境,培養學生與外界交流溝通,有步驟地引導學生思考,提高學生通過協作,收集信息去分析問題和解決問題的能力,達到了互相學習、互相質疑、互相討論、深入學習的目的,學生的知識構建在自主學習和協作學習中,相互補充,相互促進。這些能力都將為學生將來的學習、工作打下堅實的基礎。
3基于網絡教學模式下藥理學教學改革的具體措施
3.1網絡資源的共享網絡教學實現了網上多媒體信息的傳遞和多媒體資源的共享[8]。老師將藥理學各個章節相關的教學大綱、教學講義、課件以及錄像資料上傳至網上,學生在教師的指導下能夠從網絡中獲取大量信息,去自主地查詢相關資料,然后要求學生圍繞主題內容進行討論,并完成對問題的分析和整理。比如在學習“有機磷中毒的表現和解救”這節內容時,教師可提出以下問題:(1)哪些是有機磷毒物?(2)患者有機磷中毒時有什么臨床表現?(3)中毒后應如何解救?圍繞這3個問題,學生就可通過網絡搜索與有機磷相關的信息,然后進行篩選和整理,去分析和解決問題。這樣,網絡教學環境成為學生探索、發現、學習的認知工具,可以培養學生觀察、分析問題的能力,促進應試教育向素質教育的轉變。
3.2教學過程的交互實時交互式學習是網絡教學的突出特點,通過在網上設置留言板、BBS和E-mail地址,在網上展開師生間、學生間的學習、交流、討論。一方面,學生與網絡的交互可以使學生及時有效地獲取教學信息;另一方面,師生間的交互可以使學生及時地獲得教師的指導,學生之間的交互可以進行協作學習,了解自己的進步與不足,并按要求調整自己的學習方法,從而極大地提高學習的質量和效率。學生還可將自己不懂的問題通過留言或者發帖的形式提出,教師定時上網回答學生的問題。這種學習方式可增強學生的團隊精神和協作解決問題的能力[9],只有提高了交互意識,學生才能融入其中,積極主動地去交流和學習,不斷獲取新的知識。教師要廣泛收集國內外相關資料,重視學科交叉和知識更新,要注重教學內容、教學過程、教學方式方法和教學空間的開放[10],指導學生對網絡資源進行有效的利用,真正提高學生信息管理以及解決問題的能力。
3.3教學主體的轉變傳統的教學方法往往以教師為中心。在網絡教學中,教學的主體發生轉化,以學生為中心,以學生自主學習為主,教師在教學設計、教學安排中要站在學生的角度去思考,教學資源按照學生的需要去配置。學生可以自主安排自己的學習內容和學習進度,主動參與教學過程。
3.4教學方法的多樣化積極推行問題引導式、討論式及以問題為導向(problembasedlearming,PBL)等多種教學方法,選擇一些有代表性的病例討論和處方分析,組織學生進行分組討論,學生自行查閱資料,以培養學生勤于思考、獨立解決實際問題等各方面的綜合能力與素質,同時也能增強學生的參與意識與積極性,以啟迪學生思維,發揮其潛在的創造性,并提高學生進行藥學實踐服務的能力。
3.5測評方式的改革教師可把相關的藥理學考試資料上傳至網絡,試題類型包括單選題、多選題、填空題、判斷題、名詞解釋、簡答題、處方分析和病例討論等,學生在每堂課或者每章學習結束后,可直接在網絡上進行自我測評,課后再網上公布答案,學生對照答案,找出自己的錯誤,使其能客觀衡量自身水平,有針對性地查缺補漏,重新復習課本內容,達到鞏固學習效果的作用。同時,老師對學生學習情況和存在的問題也有一個整體的把握,便于及時恰當地改進教學方法,達到提高教學質量的目的。這種方式既不受時間、空間的限制,也為師生之間的交流和信息互通反饋提供了一種新的方式,也有利于提高學生對問題的深化理解和認知能力[6]。
藥理學 （Pharmacology） 是一門研究機體與藥物相互作用規律的科學，是醫學，藥學等相關專業學習過程中的“橋梁”學科，基礎學科和重點學科。作為樞紐學科，藥理學同時起到了承上啟下的作用，即是細胞生物學，生理學，病理生理學等學科的下游學科，也是內科，外科，兒科，婦科等專業學科的上游學科；即是藥學基礎學科的下游學科，也是新藥開發工作不可或缺的上游學科。為了加強藥理學的學習，提高教學質量，藥理學教師有的采用靈活的授課方式，力求學生能夠學好，使用好相關知識，有的老師采用多媒體教學，生動形象的講解[1]，有的采用PBL教學法提高互動和引導學生進行深入探討[2]，有的采用理論和實踐的結合，邊講解理論知識邊進行相關實驗操作等[3]。上述方法和手段的采用收到了很好的效果，在此基礎上，為了進一步提高教師的水平，我們創造性得將“跳高式”機制引入藥理學教學，目前來看效果更加突出。
“跳高式”機制介紹：
“跳高”是運動征服高度的運動項目，是人類不屈不撓，勇攀高峰的象征。運動員在跳過一個高度以后，還要向新的高度挑戰，直到最后跳不過去為止。放在藥理學學習中，“跳高式”透著不斷進取的學習態度，不斷創新的學習內容，不斷探索的學習機制等。“跳高式”藥理學學習機制目前尚處在探索期，前內蒙古民族大學校長傅永春教授曾提出為每個老師設定個高度，讓老師去“跳高”[4]，當跳過這一高度可以引入新的高度，同時觀察身邊的老師是不是跳的比自己高，即：不僅僅要和自己比賽，也要和別人比賽，校內比賽，國內比賽甚至國際比賽。“跳高式”機制的理論來源于體育運動跳高。眾所周知，作為一個跳高運動員首先要掌握一定的動作要領，進行相應的訓練，不斷地刷新成績，同時學習和借鑒別人在訓練和比賽中的技術和優點，融入自己的訓練中，再次創造好的成績，只不過藥理學“跳高式”和真正的跳高相比，真正的跳高會有運動的極限，成績可能到達一個高度后不再有進步，但是藥理學的學習是無止境的，不斷學習，不斷進步。并且真正的跳高一般教練員的理論素質很高，而運動能力可能已經過了狀態的最高峰，作為運動員來說理論可能不是很高，但是身體素質應高是最高點。相比較而言，藥理學學習中的“跳高式”學生可以通過對某一部分的喜愛，無止境的進步和學習，同時由于教師在某一部分的研究有較深的造詣講解起來可能會更有深度，因此我們說藥理學學習中的“跳高式”不僅僅是老師的“跳高”比賽，當然也不僅僅是學生之間的“跳高”比賽，更應該說是一種互動式的進步，互助式的督促，并且各盡所長，不斷前進。學生要不斷的與自己對話，我可以提高嗎？學生可以以同學為鏡子，看看別人身上的強勢，學生也可以看看身邊的老師（不局限于藥理學老師），發現自己有那些可以提升的空間？同樣的對于老師而言可以問自己――我今年比去年提高了多少？今年的講臺是不是更具有挑戰性？
如果說大學要有培育大師的土壤[5]，那么它更應該是培養優秀學生的搖籃。
關鍵詞：小組合作學習 藥理學 實驗教學 應用
實驗教學是藥理學課程教學中的重要組成部分。以往的藥理學實驗教學中，大多數是先講解相關理論原理、試驗步驟，然后學生在老師的指導下按部就班地做驗證性實驗。在整個實驗教學過程中，學生被老師牽著鼻子走，缺乏自主學習能力及創新性思維的培養。部分學生也認為實驗課就是“耍耍課”，僅僅是鞏固理論知識而已，可有可無。但在新課改形勢下,我們不但要培養學生的專業能力，還要培養學生的方法能力和社會能力。如果以小組合作學習形式組織學生,理論與實踐相結合，使學生在掌握專業知識的同時，也提高語言表達、溝通交流能力,分析問題、解決問題的能力，同時也培養學生實事求是、嚴肅認真的科學態度，有利于學生個性發展和身心健康。
一、小組合作學習概念的界定
小組合作學習是以生生互動為特征的合作學習，是20世紀70年代興起于美國的一種頗具創意的教學理論和策略，是學習的一種組織形式，與“個體學習”對舉。合作學習是指學生在小組中為了完成共同的任務，有明確的責任分工的互的學習。小組合作學習是一種社會型學習模式，致力于構建一種學習群體。美國著名教育學家福茨（fouts）和艾里斯在《教育改革研究》一書中斷言：合作學習如果不是當代最大的教育改革的話，也是最大之一。
二、小組合作學習教學的過程及方法
筆者于2010年和2011年先后對2008級和2009級高職護理三年級各1個班級的藥理學實驗教學引入小組合作學習。具體方法如下：
1創設學習情境，設計學習任務
如果小組合作學習時所要研究的問題不是學生所關注的，很難保證小組合作學習的有效。如果設計一個有利于學生相互之間展開合作研討的學習情境，由學生根據情景決定“學什么”，必定煥發起學生學習的極大熱情，這就為小組合作學習的有效打下了良好的基礎。例如在有機磷酸酯類中毒及其解救的實驗中，我將理論教學與實驗教學融于一體。以“你們看見過農藥中毒的病人嗎？”激趣，并請見過的同學起來闡述當時的情景及搶救的過程，見過的學生能簡單描述過程但并不具體，也不準確。可這激發了同學們極大的學習熱情，喚起了對中毒病人進行急救的沖動。學生七嘴八舌的提出很多與藥理學相關的問題，老師有意識的引導，將學生的質疑概括總結后提出目標：同學們們能設計一個實驗來證明有機磷中毒的癥狀及藥物解救的特點嗎？教師隨即提供一段臨床上“有機磷中毒及搶救”的視頻和相關學習材料，下達任務——設計有機磷中毒及藥物解救的實驗并完成實驗。并在黑板上展示具體的要求。如時間限制，可能觀察到的現象及結果，實驗成功需要注意的事項等。改任務內容是建立在上一次課“傳出神經系統藥物概述”基礎之上，又增加新的內容，在復習鞏固的同時有新的領悟，有效的引導學生溫故而知新[1]。這種情境的創設，激發學習內動力，是一種啟發式教學，改善了師生間以往行政命令、專橫跋扈的方式，而構建了相互尊重的和諧的合作關系。
2明確責任、分工協作 、積極互賴
明確的責任分工是實驗成功的關鍵。在組長的帶領下，根據任務目標，每個學生必須發揮自己的主觀能動性來收集和整理所需知識和信息，對問題進行分析。小組成員之間進行交流使彼此獲得的部分知識拼合成為完整的體系，設計出實驗。實驗教學中設有指導員（小組長承擔）1人、操作員2人、觀察員和記錄員1-2人、匯報員1人，人數少的小組匯報員也可由其他成員兼任。但每個實驗，人人都應該有足量的任務，使學生有責任感，緊迫感、壓力感，才能提高學習效率。積極的相互依賴是合作學習的首要關鍵因素，是合作學習的核心所在[2]，積極互賴創造了一種承諾，視別人的成功如同自己的成功，所以組長要求小組成員不僅要積極承擔個人責任，還要相互支持，密切配合，發揚合作精神，并且不同的實驗盡量要求學生扮演的角色不同，以培養學生的綜合能力。
3發揮教師的主導作用
教師以真誠的態度對待學生，把學生的感情和問題放在教學過程的中心地位，教師作為顧問提供學習的手段。教師在實踐中根據實際需要組織小組學習，參與到學習中去，始終監控學習的過程，引導學習的方式。學生在設計實驗和完成實驗中，難免遇到各種各樣的預想不到的問題。如在有機磷實驗設計中，①每個班不同小組的實驗設計方法大致相似，但采用的家兔數量不同。教師引導學生分析評價各組實驗設計的優缺點。②該實驗一只家兔耳緣靜脈需要注射多次，而個別小組的家兔耳緣靜脈細小，注射困難，教師和小組成員一起想辦法解決，指導學生操作，提高注射成功的機率。③部分學生在觀察家兔中毒現象（如骨骼肌震顫）方法欠妥，在描述上有爭議，教師需要適時引導。④尤其是當實驗現象與預期的藥理作用不相符合的情況下，引導學生實事求是的記錄和匯報，分析原因，培養科學的學習和工作態度。⑤學生基礎知識水平不同，學習方法不同，性格、愛好也不同。對于主動性欠缺、學習方法落后的學生適時激勵、督促，幫助進步，讓學生在進步中感受到學習的樂趣。總之，教師在整個教學過程中起到組織、指導、觀察、督促的作用。
4綜合匯報與評價
在整個實驗的合作設計與完成當中，每個學生都有自己的獨立思考的過程和結果。首先組內學生個人“小展示”自己的思考，組內交流評價，歸納總結成小組的成果，由匯報員向老師和全班同學匯報。匯報內容包括小組分工任務情況、完成實驗的過程、實驗結果及實驗結果與預期是否吻合，分析結果及得出的結論。同時，還要答辯其他小組成員的提問和老師的問題，使教學內容得到延伸。在傳統的教學中，往往只有教師的評價，且只評價學習的結果。而在小組合作學習中，評價模式中增加了組內學生自評、學生相互間的評價，組間的評價；不單一評價學習結果，更注重評價學習過程中的學習態度、協作能力、交流能力，表達能力、創新能力及職業素質。在評價階段，設置了獎勵分，但獎勵分要在全班成員均達到標準分之后才能獲得，以保證責任到位，又積極互賴。
三、藥理學實驗教學引入小組合作學習的效果體會
1. 藥理學實驗教學引入小組合作學習，有利于學生自學能力的培養，思維方式的拓展。在小組合作學習的過程中，學生的思維方式和學習主動性發生了變化，這個變化也就是素質的變化。學生的學習過程是我們組織課堂教學的唯一出發點，要最大程度盡最大努力去關注學生的學習狀態、思考狀態以及學習方式。
2.有利于將藥理學的理論與實踐知識有機的結合起來。在任務的驅動下，問題的引導下，組內學生相互質疑、獲取有效的信息，在理論指導下進行實驗，融合相關的藥理學知識，達到融會貫通的效果。
3.有利于學生社會能力的培養。高職學生很快要進入社會，融入社會這個大集體。傳統的教學模式，學生間的交流少，而小組合作學習是將自己融入到小集體當中，為融入社會這個大集體做好準備。
4.有利于學生藥理學學習的正確率。在傳統藥理學實驗教學中，老師首先就明確了試驗方法、結果，學生不動腦筋就能按照教師的要求完成實驗，試驗方法全班相同，實驗報告幾乎一個模子。即學生要么不思考，要么思路單一。小組合作學習的引入，學生的思考更主動，實驗方法可能有所不同，思考不正確的學生也能夠得到及時的糾正，思考正確的學生得到及時的肯定，也樹立了集體榮譽感，激勵學生為了機體的榮譽而努力。
學習素材、學習群體和教師的指導是小組合作學習的主要要素。學習素材應具有一定相關基礎知識，被學生所關注，以有效激發學生進行探索、激發學生強烈的學習需要、能帶給學生思維的挑戰為目的，因而學習素材合理選擇是學習的物質前提。在合作學習過程中，學習群體成員之間相互支持配合，相互信任促進，以積極的態度共同參與，明確合作目的，承擔個人責任，是合作學習產生良好學習效果的關鍵。而教師在合作學習過程中的組織與監控是合作學習順利進行的有效保證。
綜上所述，小組合作性學習教學法應用在藥理學實驗教學是可行的，能取得較好的教學效果。對推進素質教育有著深遠的意義。
參考文獻
【關鍵詞】川芎嗪；心血管；藥理學作用
【文章編號】1004-7484（2014）06-3752-01
川芎嗪（ligustrazine）是一種生物堿，主要從中藥材川芎中分離出來的一種成分，也叫四甲基吡嗪[1]。作為一種治療血栓等疾病的一種新型藥物，川芎嗪能夠明顯地增加動脈的流量，降低動脈壓以及冠脈阻力，從而促進血液微循環。目前，醫學臨床上，川芎嗪用于治療包括因腦栓塞和腦血栓等形成的腦血管疾病和冠心病心絞痛等取得了良好的臨床效果，尤其是在心血管疾病的治療方面具有獨特優勢，成為備受歡迎的一種藥物制劑。因此，本文針對川芎嗪在保護心血管的藥理學作用進行詳細論述，以期促進心血管疾病的臨床治療。
1 川芎嗪對血管保護的藥理學作用
血管是心血管的重要組成部分，主要包括動脈、靜脈和毛細血管[2]。其中動脈主要負責從心臟流入的血液傳輸，并且經受最高的血液壓力。靜脈的管壁薄且管徑大，因而在傳輸血液時，流速慢，壓力小。毛細血管主要連接動脈和靜脈，相當于橋梁的作用。其具有管壁極薄、小的特點。由血管所引起的疾病主要有腦血管畸形、腦出血以及動脈硬化等。川芎嗪在保護血管方面具有做藥作用，其主要表現在以下幾個方面：
1.1川芎嗪對冠脈流量的影響
川芎嗪具有擴張冠脈和增加冠脈流量的特點。在豚鼠心肌缺血模型中，川芎嗪的服用能夠明顯地改善冠狀動脈的痙攣程度，同時，還可以增加冠狀動脈的流量。通過相關醫學實驗可以發現，川芎嗪7.2、12、28mg/kg給麻醉犬靜脈注射，可以使其的冠狀血管得到擴張。通過降低細胞內鈣調素的含量，達到抑制血管平滑肌細胞的繁殖。
1.2川芎嗪對血管和血壓的影響
川芎嗪既能夠有效地阻止細胞外鈣離子經過通道進入細胞中，又可以適當地控制血管平滑肌細胞內已有的鈣離子的釋放量。同時，川芎嗪還可以明顯地舒張高鉀去極化收縮的豬冠狀動脈環。此外，川芎嗪可以對冠脈內皮形成一層保護機制，提高人體內的NO水平，并且可以及時地減輕因缺血所造成的損失。總之，川芎嗪能夠有效擴張血管，降低血壓。
通過對麻醉犬的臨床實驗，川芎嗪可以減少麻醉犬體內血管的阻力，并且增加股動脈的血流量。麻醉犬給以不同的劑量都可以不同程度地起到降低血壓的效果。同時，該藥物還能夠抑制體內高血壓血管平滑肌Ca2的流量。其中抗鈣離子和擴張血管以及降低血壓具有密切的關系。川芎嗪對體內氯化鈣引起的離體主動脈收縮具有顯著的拮抗效果，有效地減少血管內液向外移動，改善外周血液的流量情況。
1.3川芎嗪對血小板的影響
川芎嗪對由于膠原、凝血酶所導致的豚鼠血小板的聚集具有明顯的抑制作用，尤其是抑制血小板丙二醛的生成中發揮著顯著優勢。其藥理機制表現為川芎嗪可以適當地調節TXA2與PGI2之間的平衡，并且可以轉換膜壁上的鈣離子，從而增加膜壁中的負電荷，以達到抑制血小板集聚的效果。同時，通過抑制血小板中的磷脂酰肌醇和蛋白質磷酸化，還能夠有效地對抗血酶所引發的單核細胞和血小板之間的凝聚現象。因此，川芎嗪能夠從整體上加快紅細胞和血小板電泳，全血的粘度和纖維蛋白原也會相應地降低，最終抑制血栓的形成。其中降低血液粘度，對高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥具有良好的治療作用。
2 川芎嗪對心臟保護的藥理學作用
心臟也是心血管的一個重要部分，主要功能是給軀體供氧，同時及時地清理體內新陳代謝的產物[3]。臨床醫學上，心臟疾病并沒有單一的獨特癥狀。醫生主要通過對患者病史的查看和身體的檢查進行診斷。心臟疾病癥狀一般呈現為某種類型的胸痛。乏力、頭暈目眩等。川芎嗪在治療心臟疾病中具有良好的效果，其相關的藥理學作用主要表現在以下幾個方面：
2.1川芎嗪對心房的影響
川芎嗪具有顯著的鈣拮抗作用，從而有利于減少心房顫動現象的發生。如果對患者的心功能進行改善，也可以有效地緩解充血性心力衰竭的癥狀，對穩定心功能具有促進作用。當體內的組織中血管緊張素和醛固酮達到一定程度，就會與心房纖維化發生相關的化學反應。川芎嗪可以顯著地降低充血性心力衰竭時血液循環中血管的緊張素水平，防止心肌纖維化的形成。
2.2促進微循環
川芎嗪可以有效地改善實驗性微循環和血瘀障礙，同時，還能夠相應地增大毛細血管的口徑，調節血液的流態。體內血流量的增多可及時地抑制白細胞的游走，川芎嗪還有抑制心肌收縮的功效，并且使心率的速度減慢，從而降低全血的粘度。在實驗中可以發現，川芎嗪在緩解大鼠離體主動脈痙攣性收縮過程中，可以有效抑制血栓素A2的形成和TXB2以及乳酸脫氫酶的釋放，從而促進前列環素的產生。
川芎嗪促進微循環的作用不僅可以直接作用與血管平滑肌，而且還可以降低血漿中的內皮素水平，從而擴張血管平滑肌，舒張微血管。此外，川芎嗪還能夠抑制因缺氧所引起的肺部血管收縮。由于川芎嗪對主動脈的平滑肌效果和異搏停的特征具有相似性，從而可以作為一種新型的鈣離子拮抗劑。人體內的微循環是否正常會直接影響器官的功能。如果人體內的微循環出現障礙時，那么相關的機體性能就會處于一種動態的轉化過程。這種過程和血液的凝聚狀態息息相關，同時患者還會伴有不同程度的炎癥反應。川芎嗪的使用則可以明顯地改善生理狀態下大腦皮質內的微循環狀況。
3 結語
綜上所述，川芎嗪對心血管疾病的治療具有非常理想的效果。通過對其藥理學的作用分析可以發現，川芎嗪對冠脈流量、血管、血壓以及改善微循環等方面發揮著重要作用。因此，隨著相關藥理學的研究不斷深入，川芎嗪的臨床應用也將會越來越廣泛。
參考文獻
[1] 羅國暉，丹參川芎嗪注射液配合參麥注射液治療肺心病心衰48例的臨床觀察[J]；求醫問藥（下半月）.2011，06（06）：15-16.
【關鍵詞】 生脈散; 血清藥理學; 離體工作心臟
Effects of Shenmai San on Hemodynamics in Isolated Working Guinea Pigs Hearts by Serum Pharmacology
Abstract：ObjectiveTo observe the effects of Shenmai San on hemodynamics in isolated working guinea pigs hearts. MethodsThe experiment was accomplished by serum pharmacology. Different ig dosages(5，10 ml·kg-1) were administered to rabbits twice a day for three consecutive days .The blood was taken at 60 min after the last administration and the serum was separated. The separated serum was added to the isolated working guinea pigs hearts. The effects of Shenmai San on heart rate (HR)，arterial blood pressure (AP)，left ventricular systolic pressure (LVSP)，left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)，and ±dp/ dtmax were observed. ResultsThe herbal Shenmai San serum slowed HR and reduced AP、LVEDP，increase LVSP and ±dp/ dtmax (P
Key words：Shengmai San ; Serum pharmacology ; Isolated working guinea pigs heart
生脈散又名生脈飲，是中醫益氣養陰的著名古方，由人參、麥冬、北五味子組成。方中人參補肺益氣以生津，為主藥;麥冬養陰、清熱以生津為輔藥;五味子固表止汗而生津，為佐使藥。以人參、麥冬、五味子三藥一補一清一斂，益氣生津，斂陰止汗，使氣陰復而脈氣生，因而后世將其作為“益心復脈”的基礎方。近年來的眾多研究顯示其藥理作用相當廣泛，尤其對心血管系統作用的研究報道頗多，如正性肌力、抗心律失常、改善頑固性心衰、雙向調節血壓以及降低心肌梗塞后的死亡率［1］等。但用血清藥理學實驗方法來研究生脈散對豚鼠離體工作心臟血流動力學的影響尚未見報道。本實驗旨在用豚鼠離體工作心臟模型，觀察生脈散對豚鼠離體工作心臟血流動力學的影響，以探討生脈散的藥理作用機制。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 動物 豚鼠18只，雌雄不拘，體重300～350 g， 家兔，體重2.0～2.5 kg，家兔和豚鼠購于湖北省實驗動物研究中心。
1.1.2 儀器美國BIOPAC公司MP150型16道生理信號記錄分析儀及插件。恒溫循環水浴泵(北京醫療設備廠)。
1.1.3 藥品與試劑生脈注射液由江蘇蘇中藥業股份有限公司生產（規格10 ml/支，每10 ml相當于紅參、麥冬各1 g;批準文號：國藥準字Z32021054;批號：20031203)，其余各試劑均為市售分析純。
1.1.4 含藥血清的制備家兔，體重2.0～2.5 kg，分成3組，每組5只。第1組為對照組，灌胃NS 10 ml·kg-1;第2組生脈注射液低劑量組（含藥血清低劑量組），灌胃劑量為5 ml·kg-1，第3組生脈注射液高劑量組（含藥血清高劑量組），灌胃劑量為10 ml·kg-1 。以上各組灌胃2次/d，連續3 d。家兔末次給藥前12 h禁食，不禁水。末次給藥后60 min從耳緣靜脈取血，3 000 r·min-1離心20 min，分離含藥血清， 50℃滅活30 min，于-40℃冷凍備用。
1.2 方法
1.2.1 制備豚鼠離體工作心臟［2］將豚鼠迅速脫臼處死，打開胸腔，取出心臟，經主動脈插管，用K-H緩沖液(NaCl 118 mmol/L，KCl 4.7 mmol/L，CaCl2 2.5 mmol/L，MgSO4 1.2 mmol/L，KH2PO4 1.2 mmol/L，NaHCO3 25 mmol/L，Glucose 11 mmol/L，95%O2+5%CO2，37℃，pH 7.4)先以Langendorff模式逆行灌注，然后于肺靜脈行左房插管，以備順灌。再向左室插管，用美國BIOPAC公司MP150型16道生理信號記錄分析儀及插件記錄左室收縮壓(LVSP)、左室內壓最大上升及下降速率(±dp/dtmax)、左室舒張期末壓(LVEDP)，主動脈插管記錄動脈血壓(AP)，于心房和心室安置電極以記錄心率(HR)變化。心臟搏動穩定后改以前負荷1.17 kPa，后負荷5.38 kPa恒定狀態順向灌流心臟，按給含藥血清后3，5和10 min的順序觀察藥物作用。
1.2.2 動物分組 3組， 每組9只動物， ① 對照組(A)：將家兔對照組采血分離的血清給予豚鼠的離體工作心臟（以下各組含藥血清在灌流液中的體積分數為4%）連續灌流；② 含藥血清低劑量組(B)：將家兔生脈注射液低劑量組采血分離的血清給予豚鼠的離體工作心臟連續灌流；③含藥血清高劑量組(C)：將家兔生脈注射液高劑量組采血分離的血清給予豚鼠的離體工作心臟連續灌流。
1.2.3 統計學處理 實驗數據以±s表示，采用給藥前后配對t檢驗。
2 結果
在離體工作心臟搏動穩定后，按給含藥血清后3，5和10 min的順序觀察含藥血清作用。含藥血清在給藥后不同時間均可減慢HR，降低AP和LVEDP，增高LVSP和±dp/dtmax，與給藥前比較差異有顯著性(P
表1 含生脈散血清對豚鼠離體工作心臟血流動力學的影響（略）
與正常血清對照組比較，**P
3 討論
心臟的泵血功能取決于心肌的收縮性能以及前、后負荷的綜合效應，反映心臟收縮性能的參數LVSP和±dp/dtmax在一定程度上反映心室壁肌張力變化，從而反映心肌纖維收縮成分的收縮程度，但這些參數在在體情況下，容易受前、后負荷以及神經、體液的影響，因而很難正確評價藥物對心肌收縮性能的影響［3］。傳統的Langendorff離體心臟灌流法排除了神經體液的調控作用，但不能同時控制前、后負荷［4，5］。而本實驗則為順向灌流，在前負荷固定在1.17 kPa，后負荷固定在5.38 kPa的前提下，灌流液依靠離體心臟工作來維持循環，所以能夠在排除了前負荷和后負荷影響的條件下觀察離體心臟的泵血功能與心肌收縮性能的變化［6］。
LVSP和+dp/dtmax代表等容收縮期左心室內壓力及最大變化速率，在一定程度上反映心室壁的肌張力變化，從而反映心肌纖維收縮成分的收縮速度［7］。生脈散可使LVSP和+dp/dtmax增高，表明其可提高心臟的收縮性，因而使心臟收縮更敏捷，心室腔殘留血量減少，心室壁張力降低，從而降低維持心室壁張力所需的耗氧量。-dp/dtmax代表等容收縮期左心室最大舒張速度，同時也是心肌早期舒張功能改變的敏感指標［8］。生脈散可使-dp/dtmax增高，表明其可提高心臟的舒張功能，因而使回心血量增多，心輸出量增加。
本實驗結果表明， 生脈散含藥血清對離體工作心臟血流動力學的影響表現為減慢HR，降低AP，LVEDP，增高LVSP和±dp/dtmax， 且具有劑量依賴關系， 表明含藥血清的藥理作用強度與動物的給藥量呈顯著的量效關系，提示生脈散具有正性肌力作用和負性頻率作用， 結果與以前學者的研究相一致［9］。
另外，對生脈散正性肌力作用和負性頻率作用的報道至今均為體外實驗或靜脈直接給藥所得結論。對有效成分并不十分確切的這一粗制劑經口給藥后能否產生同樣的活性尚未見報道。本實驗采用生脈散給動物口服，取其血清進行體外實驗，這樣可排除其所含雜質成分包括無機離子的干擾。實驗結果表明，含生脈散血清與生脈散制劑直接給藥兩者對心肌的正性肌力作用基本相似。說明其正性肌力作用和負性頻率作用的有效成分確能經胃腸道吸收入血。
觀察復方中藥對器官的影響方法較多，但若用復方中藥直接接觸器官，其復雜的成分可影響實驗的結果。而給動物灌服中藥一定時間后，取其血清進行實驗的藥理學方法就具有一定的優勢，近年來許多中藥藥理實驗即采用此方法［10］。任何新的方法學都需經過一定的時間，在探索的過程中得以建立，在研究過程中逐步加以完善，逐漸推廣應用，血清藥理學方法作為一種新的方法也不例外，必然存在局限性及某些問題。如:血清標本采集時間的確定、含藥血清藥物濃度的測定與選擇、血清的處理、不能保證中藥全部通過血液而起作用以及中藥尤其是復方復雜的藥物代謝動力學及血清化學等，以上存在的問題在今后的研究過程中還有待逐步加以解決，以更好地促進中藥藥理的研究。
鑒于生脈散的有效成分極其復雜，故對其確切作用機制仍不明確，尚有待進一步研究。
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【關鍵詞】翻轉課堂；藥理學；師生互動；學生主動性
藥理學是一門基礎，綜合的跨學科課程。它是研發和創新新藥的基礎理論。并且在藥物的正確使用等方面有著非常普遍及重要的應用。近幾年伴隨著教育改革的逐步深入與推進。大多數的高校也正在進行著關于藥理學的相關教學改革。在某種成某種程度上，藥理學的理論課時被減少。教學中更注重學生的主體性，注意發揮學生的自主性，讓學生自我探索和自主學習。翻轉教學就是其中的重要手段之一。
一、翻轉教學
翻轉教學的硬件基礎是網絡技術和多媒體技術，反轉教學的源頭是美國。在當時有兩位老師，他們用包含教學內容的視頻與課件進行教學。并且利用網絡進行傳播，讓學生們自動自主的學習。而在課堂上他們并不講授新課或是理論內容，而是主要與學生針對視頻內容進行探討，解答學生們的疑惑。這種教學方式是從來沒有出現過的，在剛一出現的時候，就被很多學生和教師關注。
就我國而言，科技正在飛速的發展。高校的網絡技術教育資源逐步增多，現代化信息建設逐步推進。而多媒體技術和網絡技術是翻轉教學模式的立足點[1]。因此，說明我國具有進行翻轉教學的硬件條件。另外目前的高校生是隨著網絡和計算機一同發展和成長的，對于計算機并不陌生，他們足可以熟練的操作和運用各種多媒體資源。因此學生群體的特性決定了他們對翻轉教學的接受性非常高。同時翻轉教學能夠強化他們自主學習的能力，信息量更大，所用時間更少。同時多媒體教學的優勢就是可以把抽象的理論具體化，讓臨藥理學知識更加的簡單易懂，能夠使藥理學教學的效果得到極大提升。
二、翻轉教學促進藥理學教學師生互動
1.自主選擇教學內容，提高了雙方互動性
由于翻轉課堂由線上授課開始，所以大多授課的都是以一種比較短小精悍的小視頻來進行。學生可以根據自己的問題，針對性的選擇觀看。同時，由于學生的注意力不盡相同，所以可以由學生自主選擇什么時間觀看，什么地點觀看。對于學生自主學習有著極大的促進作用。
但這并不是翻轉課堂的全部，以上只是翻轉課堂的課前預習階段。最主要的教學階段是課上探討。由于在課下預習的時候同學們是根據自己的興趣知識水平，并按照一定的要求選擇的學習的內容和方式。從而避免了因為個人的知識水平并不相同，而老師卻講授相同內容所導致的部分同學不理解不明白的困境與僵局。使同學們都可以積極地快樂地與教師進行探討與互動。同時，因為不同水平的學生所產生的問題，與困惑也不盡相同。其中一位同學的困惑可能剛好是另一位同學所知道理解的，這樣也有助于同學之間產生良性的互動。
對于教師而言，通過在線上教學的部分，教師已經提前預知和了解了同學們有困惑的部分和產生分歧的地方。在課堂上就能夠減少時間的浪費，更有針對性的進行一σ壞母ǖ肌C娑醞學的問題也可以提前做好準備，不會出現同學問老師卻不知道不明白不清楚的尷尬場景。這種交流與學習，都是雙向的，它是同學和老師共同進步，使教學過程更加的富有活力。
2.自主掌控學習時間，提高雙方互動性
由于翻轉課堂是在網絡上進行教學。對于那些有意外或是生病等請假的同學，他們可以自主選擇進行教學的時間，自主地進行補習。又或者按時上課的同學對于教師的教學內容可能并沒有完全理解，那么可以通過反復地對視頻的觀看來進行進一步的學習。對于不理解的問題也可通過網絡來對老師進行及時的提問，老師也可以對學生進行非常及時且準確的反饋[2]。因為網絡視頻存在時間非常長，所以在課后如果有同學對于自己所學的內容有疑問或異議可以通過視頻內容進行復習，塑造了良好的學習環境，并且促進了知識的吸收，當學生的學習水平提高上來了，展示學習成果也就成了順理成章的事情。
三、翻轉課堂如何在藥理學課堂上進行一運用并促進師生互動
1.以學生為中心
翻轉課堂的翻轉實際上是指學生與老師的主動權。在翻轉課堂中掌握主動權的是學生，而并非老師。是學生主動地去選擇教學內容，教學時間，而老師則相對被動。老師需要做的，例如，被動地解決學生在學習過程中所產生的問題。為學生提供課件以供學生觀看，為學生提供大量的教學資源，高質量的醫學書籍，或者水平比較高的醫學知識經驗交流網站等[3]。同時要根據同學們在網絡上的反饋，有針對性的調整教學重點，針對性的解答學生難題，促進學生發揮在學習方面的自主性。因此，以學生為中心，是翻轉課堂的宗旨，提高學生的自主性是翻轉課堂要達到的目的之一。
2.高效有趣地設計翻轉課堂教學
傳統藥理學課程設計中，傳統理論課的教學缺點不容忽視，內容深奧，課堂冗長，方式無趣都在各個方面阻礙著師生互動的道路。翻轉課堂中，課前需要同學們通過各種電子資源進行預習和學習，而課上相互探討激發老師與同學的激情。一方面，在課前預習的時候，同學們可以根據自己的水平與注意力現狀對教學進行有效的調整，更深層次的學習和了解自己感興趣的知識。這種模式非常適合、促進和培養學生的個性化學習。也更有利于激發學生思維與靈感的火花，為教師與學生的思想碰撞創造有利條件。同時教師在對理論進行講解的時候并不是簡單的照本宣科，而是根據同學的困惑，問題，結合事例，有的放矢地進行輔導和講解。這樣能夠使同學們省去大量無用的功夫，大大的提高了學習效率，而學有所得，又能使同學們對學習有成就感，提高了學生們的學習興趣。
四、結語
翻轉課堂可以使藥理學教學更加的高效有趣，有針對性地對同學們進行教學，正因如此，它符合教育改革的宗旨，對師生互動有著極大的促進作用。教師在進行課前錄制的時候一定要保證教學視頻的質量，要保證能學到初步的相關知識。這樣才能保證藥理學教學課堂討論的有效性，調動學生們對藥理學知識的渴望。因為藥理學知識較為深奧難懂，所以在教學設計方面應該更加的具體有趣，創造一個輕松愉快的探討范圍，讓人人都敢于發言，在輕松愉快的教學氛圍中學得知識。
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祁天花粉之所以有多種方面的藥理作用,主要含有多種類型的活性成分。
1.1 皂苷類
陳穎[4]等曾用正交實驗的方法優選天花粉中皂苷的提取工藝,研究結果表明結果提示溫度對天花粉總皂苷的提取率影響較大,而超聲輔助提取可在相對較低的溫度下浸提有效成分,避免高溫對其破壞。超聲輔助有機溶劑萃取天花粉總皂苷是一行之有效的方法。
1.2瓜氨酸與γ-氨基丁酸
劉文[5]等曾經用高效液相的方法測定天花粉中的瓜氨酸和γ-氨基丁酸的含量。研究結果表明其確立的方法測定溶液穩定性好,在一定質量濃度范圍內被測物質有較好的線性關系,可作為天花粉中瓜氨酸與γ-氨基丁酸的含量測定方法。
1.3 天花粉蛋白
有人從祁天花粉中提取分離到一種分子量為24000,對中期妊娠引產有效的簡單蛋白質-天花粉蛋白,它不含糖和磷酸基團, 是由19種氨基酸共246個氨基酸殘基組成的二線型多肽,N 端為天冬氨酸,C 端為丙氨酸和甲硫氨酸[6]。
1.4 多糖
天花粉多糖主要由葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖組成, 有明顯的免疫增強作用, 同時還具有顯著的抗腫瘤和細胞毒活性。天花粉中還含有許多酶類, 其中件半乳糖昔酶活性最強, a -甘露糖昔酶活性次之。從括樓根中提取T C S 后的大量清液中還分離出水合瓜氨酸和a 一經氨酸、絲氨酸等氨基酸及少量膚類[7]。
1.5 凝血素
天花粉凝血素(TKA ) 是一種半乳糖特異性的植物凝血素, 是有兩種異構體的糖蛋
白, 分子量分別為30000 和32000。純化的TKA 與其他凝血素相結合已經用于奈瑟菌屬引起的淋病的流行病學研究[8]。
2.祁天花粉藥理作用研究
祁天花粉具有皂苷類、多糖、凝血素、瓜氨酸等多種活性成分,臨床具有降血糖、抗腫瘤、抗炎、抑菌、凝血等多種藥理作用。
【基金項目】河北省中醫藥管理局科技支撐計劃項目(2012046)
作者簡介:張靜(1981-),女,碩士,講師,執業中藥師,醫藥工程師,河北省中藥高級鑒別師,主要從事中藥質量標準研究和中藥品質鑒定、質量分析工作。
2.1 降血糖
從秦漢至今《中醫方劑大辭典》治療消渴病的方藥412 方,其中治療消渴病的藥物225 味,而天花粉為高頻用藥,位居第13 位,是消渴病組方中的首選藥。明清時期17部醫學著作中記錄了19 名醫學有關59例資料中治療消渴病的有效藥物,天花粉位居第12 位[9]。李時珍的《本草綱目》中治療消渴的藥物也列舉了草部治療消渴的主力軍-天花粉[10]。現代臨床研究表明,在消渴癥的治療方面天花粉任然是非常重要的中藥。
2.2 具有終止妊娠、抗炎、抗病毒
目前臨床研究證明天花粉蛋白有終止妊娠、抗腫瘤、抗炎、抗病毒的藥理作用。
2.3 抗腫瘤
宋華梅[11]等通過實驗研究認為TCS 是從葫蘆科植物栝蔞的塊根中提取的單鏈核糖體失活蛋白。通過對TCS 進行藥理學、病理學、免疫學的研究,已經明確它具有引產抗腫瘤、抗病毒等生物學活性。臨床上已應用于引產治療異位妊娠、治療惡性葡萄胎、并嘗試用于治療腫瘤[12]。
2.4 抑菌、降低血小板含量
臨床發現一些患者服流產藥后, 出現月經淋漓不盡現象[13], 應用止血藥物時配伍天花粉取得明顯的效果。東漢末年的《神農本草經》中記錄, 天花粉“續絕傷”;明代李時珍《本草綱目》中記錄, 天花粉治“通月水、胎衣不下”;《醫學衷中參西錄》有天花粉治跌撲腰痛的記錄。現代有人用天花粉蛋白中期引產, 發現應用天花粉引產后陰道出血量小,因為用天花粉后血小板含量和血漿纖維蛋白原先開始下降, 然后回升, 祁天花粉有抗菌作用, 可預防流產后繼感染。
2.5 通經絡
臨床在診治糖尿病伴有血管并發癥患者時, 發現天花粉有良好的通經、活血之效。后在臨床上使用, 大多效果明顯[14]。
3.小結
祁天花粉含有多種活性成分,具有多種藥理作用,其價格便宜,自古至今在疾病的治療方面發揮了較為重要的作用。目前以祁天花粉為原料制成了顆粒、片劑、注射劑等多種劑型。在臨床應用方面使用較為普遍。
【關鍵詞】 人參皂甙類；心血管系統；藥理學
0引言
中藥人參為五加科多年生草本植物人參（Panax ginseng）的干燥根，是傳統名貴中藥，始載于我國第一部草本專著《神農本草經》. 其味甘、微苦、性溫，有大補元氣，生津止渴，安神等功效. 其化學成分包括人參皂甙（ginsenosides)，人參多糖（ginseng polysaccharides）和多種活性肽等. 其中前者為人參的主要有效成分之一. 根據甙元的結構不同，人參皂甙又分為齊墩果烷型五環三萜皂甙，其皂甙元為齊墩果酸，在自然界中普遍存在，人參皂甙Ro屬此類皂甙；另一類為達瑪烷型四環三萜皂甙，人參皂甙絕大多數屬于此類皂甙. 該類皂甙又可分為20（s）人參二醇組皂甙（PDS）和20（s）人參三醇組皂甙（PTS）. 近年來，圍繞人參的研究主要集中于對人參皂甙的心血管藥理方面的研究及探討. 現已證明人參對心肌缺血/再灌注損傷具有保護作用，能抗心律失常、抗休克保護心肌，能有效地改善血流動力學以達強心作用，能提高機體耐缺氧能力并可調節脂質代謝以發揮抗動脈粥樣硬化等作用. 本文就人參的心血管藥理作用及其有關機制進行綜述.
1對心肌缺血再灌注損傷的保護作用
人參總皂甙（GS）對離體心肌細胞和多種動物實驗性心肌缺血、心肌梗塞和再灌注損傷均具有保護作用. 對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用，以20~80 mg/L濃度范圍內為宜，且該作用隨濃度升高而增強；但當濃度達到160 mg/L時，反而有加重心肌缺血再灌注損傷的傾向［1］. 張杰民等［2］進一步證實了上述濃度與效應關系，并且還發現GS 具有鈣拮抗樣效應，可減少再灌注期心肌細胞內鈣積聚，從而減輕再灌注損傷. 人參總皂甙抗心肌缺血/再灌注損傷的作用機制除提供能量基質，增加底物水平磷酸化，促進三磷酸腺甙，磷酸肌酸合成外，主要是由于其保護心肌細胞線粒體鈣泵活性，減少線粒體膜磷脂降解，保護膜系統完整，降低細胞內游離鈣濃度，防止心肌細胞內鈣超負荷，避免了心肌再灌注損傷［3］.
袁茂昆等［4］通過建立鼠心腹腔異位移植模型發現PDS對缺血心肌再灌注損傷亦具有保護作用，且適宜濃度為40 mg/L. 其后又有學者進一步發現，PDS作為高鉀心臟停搏添加劑，在40~160 mg/L的濃度范圍內，對心臟缺血再灌注損傷有直接保護作用，其機制是PDS可以減輕缺血再灌注后心肌線粒體的損傷. 但當PDS濃度增至320 mg/L時，該保護作用消失，反而有加重心肌缺血再灌注損傷的傾向. 并提示PDS在較低濃度時以Rb組分的作用為主；而當濃度較高時，一些對心肌有副作用的組分占優勢［5］. 單體皂甙Re，Rg2對心肌缺血再灌注同樣具有明顯的防護作用，其作用機制是能顯著對抗缺血再灌注損傷誘導的心肌細胞凋亡［6-7］.
2抗心律失常的作用
2.1構效特點陳英杰等［8］在人參化學成分及其抗心律失常構效關系的研究中指出： ① 當甙元不同，連接糖的數目相同時，其活性強度順序為： 原人參三醇型>齊墩果酸型>原人參二醇型；對于三甙糖Re>Ro>Rd，對于二糖甙Rg2>Rg3，對于單糖甙Rh1>Rh2；② 當甙元相同，連接糖的數目不同時，其活性強度順序為：人參三糖甙>人參二糖甙>人參單糖甙，例如：原人參三醇型Re>Re2>Rh1，原人參二醇型Rd>Rg3>Rh2. 其中人參皂甙Re抗心律失常活性最強，其作用強度與利多卡因相當.
2.2作用機制王中峰等［9］用細胞吸附的膜片鉗方法首次證明人參二醇組皂甙Rg1對大鼠心肌細胞L，T鈣通道有阻滯作用，并且提出其機制在于使鈣通道平均開放時間縮短，平均關閉時間延長，開放概率減小. 李學軍等［10］和高寶英等［11］發現PTS對離體、在體大鼠心臟缺血再灌注損傷所致心律失常有明顯抑制作用. 且對心肌電生理的影響與胺碘酮相似，可使離體豚鼠狀肌細胞動作電位時程和有效不應期均延長，故由此推測該作用可能是阻滯鉀離子通道所致. 實驗研究已證實PDS和PTS均能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，減少缺氧心肌超氧陰離子自由基含量，從而發揮抗自由基損傷的作用. 高寶英等［11］還發現PTS能抑制大鼠交感神經傳出活動，減慢心率，降低血壓，并指出該作用與延長動作電位時程與有效不應期，降低心肌自律性以及抗鈣作用的綜合作用可能是PTS對抗缺血再灌注性心律失常的作用機制.
3對血流動力學的影響
人參皂甙為人參的主要成分. 目前為止，已從人參中分離并確定了結構的皂甙成分計40余種. 實驗證明，它們均能有效地改善血流動力學. 用人參總皂甙20， 10 mg/kg靜脈注射麻醉動物均可使冠脈流量增加，阻力下降，心肌供氧量增加，并可使心率明顯降慢，從而減少心肌耗氧量. 但存在劑量上的不同，大劑量靜脈注射能明顯抑制左室內壓上升最大速率（LVdp/dtmax) 和左室內壓峰值（LVSP），使血壓下降，但對反映心臟泵血功能的指標心輸出量(CO)和心臟指數(CI)無明顯影響. 而小劑量對LVdp/dtmax和LVSP無明顯變化，收縮壓略有上升，但不顯著［12］.
在40~160 mg/L濃度范圍內，PDS具有穩定心率（HR），加快心肌收縮與舒張速率（±dp/dtmax），提高動脈壓（ASP）和降低左心室舒張末期壓（LVEDP），增加CO的作用. 當PDS濃度增加到320 mg/L時，上述作用消失，反而出現血流動力學負向增加的傾向［13］. 作為人參三醇系皂甙之一的人參皂甙Rg2有類似毒毛旋花甙K的強心作用. 實驗證明，在結扎冠脈制備的心源性休克動物模型中，Rg2通過升高LVSP，±dp/dtmax而增加心肌收縮力改善心臟收縮和舒張功能；在戊巴比妥鈉致心力衰竭兔模型中，Rg2能改善心功能不全兔的血流動力學狀況，具有強心作用的同時，不會明顯增加心肌作功，還可改善心肌的血液供應［14-15］.
上世紀初，許多學者開始研究人參對動物血壓的影響. 由于制劑與劑量不盡相同，實驗結果認為，人參對血壓具有或升或降或雙相調節但以降壓為主三種調節作用. 其機制為： ① 直接作用于血管平滑肌；② 與興奮突觸前膜α2減少交感神經遞質釋放有關. 近年來，有學者研究了人參莖葉二醇組（PDS）和三醇組（PTS）皂甙對血壓的影響. 實驗表明： PDS主要引起血壓下降，該作用與其擬膽堿樣作用有關；PTS靜脈注射可引起血壓升高，該作用可能與α，β受體無關，而是影響中樞. 實驗通過人參莖葉總甙中含有升壓（PTS）和降壓（PDS）成分，證實了人參總甙可引起血壓的雙相變化［16］.
4抗休克保護心肌作用
大量研究表明，人參具有對抗多種類型休克保護心肌的作用. 用人參總皂甙給戊巴比妥鈉所致心衰和心源性休克犬靜注后，其血壓、LVSP， LVdp/dtmax和CO均增加，LVEDP降低，心率減慢，能緩解心衰和心源性休克犬的癥狀，從而發揮其抗心肌梗塞作用［17］. 李穎等［18］利用光鏡和X射線能譜儀相結合的方法，研究了人參果皂甙對失血性休克犬心肌的影響，發現經人參果皂甙治療組犬心肌超微結構病變明顯減輕，同時能增加肌漿網中Ca2+，減少線粒體中Ca2+. 實驗結果從超微結構水平和Ca2+分布水平證實，人參果皂甙具有抗休克、保護心肌作用. 劉先芬［19］在人參注射液對小鼠抗休克試驗研究中發現：經腹腔注射別直參液的小鼠，發生燙傷性休克后5， 7 h死亡率明顯低于對照組，但12 h后死亡率兩組無顯著差異. 說明別直參注射液對小鼠燙傷性休克有明顯延緩其死亡率的作用，且僅能延長其生存時間.
5對脂質代謝的影響
脂類代謝與心血管疾病的密切關系已得到公認. 高血脂是引發動脈粥樣硬化（AS）的主要原因. 特別是血清膽固醇（TC）及低密度脂蛋白（LDCC）水平增高是致AS的危險指標. 而高密度脂蛋白（HDLC）與AS呈負相關，HDLC/TC比值越大，LDCC/HDLC比值越小，則抗AS的作用越強. 對用高脂飼料飼養的大鼠同時給予人參水提取液（PssNe），觀察其對造模大鼠脂質代謝的影響，結果表明PssNe 組較對照組能顯著降低鼠血清中TG，TC含量和LDLC/HDLC比值，提高HDLC含量和HDLC/TC比值，具有明顯的降血脂功能，對于調節脂類代謝、預防AS具有積極作用［20］.
同時脂質過氧化與AS發病的關系近年來已被證實，認為脂質過氧化能促進AS的發生和發展. 在家兔制作的慢性高脂血癥模型中發現，人參莖葉皂甙（GSL）除了能明顯降低TC， TG，β脂蛋白（βLP）含量，升高HDLC發揮調節脂質作用以外，還能明顯降低心、肝組織內脂質過氧化產物丙二醛（MDA）的含量，從而有效地抑制脂質過氧化，預防AS的發生發展［21］.
隨后，學者在實驗性高脂血癥大鼠模型中進一步發現，20 S原人參二醇皂甙（PPDS），人參Rb組皂甙（GRb)和人參果皂甙注射液（IGFS）均能明顯降低TC， TG， LDLC， 血栓素A2（TXA2），過氧化脂質（LOP）含量及全血黏度，并能提高HDLC，血漿前列腺素I2（PGI2）和血清及肝臟SOD活性，亦能使TC/HDLC及LDLC/HDLC比值明顯降低，PGI2/TXA2比值明顯升高，說明人參可能通過調節體內血脂代謝，提高PGI2/TXA2比值及糾正自由基代謝紊亂從而發揮抗動脈硬化作用［22-24］.
6耐缺氧能力
研究已證實，人參及人參皂甙確實能提高耐缺氧能力. 王斌等［25］在人參總皂甙的耐缺氧效應機理研究中發現，人參總皂甙能明顯延長缺氧條件下小白鼠的存活時間. 結果證實，分別用12.5， 25.0， 50.0 mg/kg人參總皂甙給缺氧瓶中小白鼠灌胃，能增加血紅蛋白含量，增加腦、心、肝和肌肉中的L乳酸脫氫酶（LDH）活性，減少肌肉中因缺氧糖酵解造成的乳酸積累，從而有顯著耐缺氧效應. 西藏人參果亦具有較好的抗缺氧能力，可以明顯延長小鼠在常壓密閉缺氧條件下的存活時間，對腦缺氧或心肌缺血有改善作用［26］.
無論單味人參或人參的有效成分人參皂甙等均具有肯定的心血管藥理作用： 能調節心血管系統的功能，對抗多種動物、多種心肌缺血及心肌缺血/再灌注模型所致損傷. 目前研究較多的有人參皂甙Rb1，人參皂甙Re和人參皂甙Rg1，而對人參皂甙其他成分研究較少，應對其他成分多作研究. 人參皂甙作用部位廣泛，作用機制復雜，有許多方面仍需進一步探討. 如： 人參總皂甙對心肌缺血再灌注損傷保護作用的濃度和效應關系的機制；PTS的升壓作用是由于中樞血管運動中樞興奮作用，還是直接作用于外周收縮血管引起的；人參皂甙擴張血管的作用與內皮細胞有關，但作用通路是什么等方面仍需進一步的研究.
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[基金項目] 國家科技支撐計劃項目（ 2008BA151B03）； 國家自然科學基金項目（ 81202793）
[通信作者] *尤金花，研究員，E-mail： ；*黃璐琦，研究員，博士生導師，E-mail：
[作者簡介] 許海玉，博士，副研究員，E-mail：
[摘要] 近年來，復方阿膠漿在臨床上常用于癌癥患者的治療，療效十分確切，在該文中，首先，通過從中藥化學成分數據庫和文獻收集，建立了復方阿膠漿的化學成分庫，然后，采用MetaDrug軟件對復方阿膠漿進行靶標預測，獲得“成分-靶標”網絡，再次，通過與腫瘤的靶標網絡進行比對、分析，獲得“成分-靶標-腫瘤靶標”異質網絡，并通過進一步地基因功能分析和代謝通路分析。結果發現，復方阿膠漿既能直接調節癌癥細胞分化、生長、增殖和凋亡，具有直接的抗腫瘤作用，同時通過補血、提高免疫力，對腫瘤具有輔助治療作用。
[關鍵詞] 復方阿膠漿；網絡藥理學；“成分-靶標”網絡；腫瘤靶標網絡
復方阿膠漿是以著名醫學家張介賓《景岳全書》中記載“兩儀膏”為基礎方發展起來的，由阿膠、人參、黨參、熟地黃及山楂等藥物組成，具有補氣、養血的功能。近年來，在臨床上常用于癌癥患者的治療，能改善惡性腫瘤患者癌因性疲乏狀態和體制，以及提高患者免疫功能和生活質量[1-2]。藥理試驗結果表明，該產品能明顯延長荷瘤小鼠的生存時間，有效緩解放化療所帶來的免疫力低下、體重下降和降低繼發的感染性死亡機率[3-5]。但是，對其分子機制研究的比較少，還沒有采用網絡藥理學技術對其分子機制進行研究，復方阿膠漿對腫瘤治療的分子機制不清楚。
中藥復方具有“多成分、多靶標”協同作用的特點，中藥網絡藥理學是在高通量組學數據分析、計算機虛擬計算及網絡數據庫檢索基礎上，從分子生物網絡角度，系統地揭示中藥方劑藥理作用及其作用機制[6-7]，已被廣泛應用于中藥藥效基礎、方劑作用原理、中藥藥性與療效的相關性及中藥產品的安全性評價等相關領域的研究中[8-10]。在本文中，對復方阿膠漿對腫瘤治療進行了網絡藥理學研究，從而揭示其分子作用機制和為臨床應用提供依據。
1 材料與方法
1.1 腫瘤分子靶標網絡的構建 在Drugbank數據庫（http：//drugbank.ca/）中，輸入關鍵詞“cancer”，找到治療癌癥的藥物，確定治療癌癥靶標，然后通過蛋白質-蛋白質相互作用數據庫（PPI），如HAPPI，OPHID，IntAct，MINT和DIP等獲得癌癥靶標-相互作用靶標對，從而獲得癌癥的分子生物網絡。
1.2 復方阿膠漿化學成分庫的構建 依托PubMed （http：//pubmed.ncbi.him.nih.gov）、中文期刊數據庫SinoMed （http：///index.jsp）、化學數據庫（http：//anchem.csdb. cn/scdb/default.asp）、中草藥數據庫（http：//tcm.cmu.edu.tw/）等數據庫收集復方阿膠漿中阿膠、黨參、山楂和熟地黃的化學成分，構建復方阿膠漿的化學成分庫。
1.3 復方阿膠漿靶標預測 采用MetaDrug軟件（GeneGo， Inc.）預測復方阿膠漿中化學成分的靶標[11]。MetaDrug數據庫包括700 000手動注解化合物，它們和4 500靶標蛋白相聯系形成化合物-靶標對。工作流程如下：首先，輸入化學成分的二級結構，通過相似性搜索，按照Tanimoto系數≥0.7，找到相似性藥物，進而找到相對應的靶標。
1.4 網絡構建與分析 采用Cytoscape2.8.1 軟件（http：///）進行網絡構建、分析和可視化工作。節點代表化合物和靶標，邊分別代表化合物-靶標對和靶標-相互作用靶標對。網絡分析通過評價網絡的拓撲結構特性：度（degree）指和節點連接的數目；關聯度（betweenness）指通過節點的邊的數目。度和關聯度能確定在網絡中節點的拓撲結構重要性，數值越大說明越重要。構建腫瘤分子靶標網絡、復方阿膠漿的成分-靶標網絡以及復方阿膠漿成分-癌癥相關靶標網絡3個網絡。
1.5 功能分析和代謝通路分析 ClueGO軟件（澳大利亞格拉茨大學）用于復方阿膠漿作用的癌癥靶標及其與癌癥相互作用靶標的基因功能分析和代謝通路分析。
2 結果與討論
2.1 腫瘤分子靶標網絡的構建 腫瘤的分子靶標網絡由癌癥靶標-相互作用靶標對構成，見圖1。從圖1中可以看出，該網絡總共包括778個節點，其中藍色節點表示癌癥藥物靶標，有36個，黃色節點表示與癌癥藥物靶標相互作用的靶標蛋白，有742個，有900個癌癥靶標-相互作用靶標對。網絡分析結果表示，主要的網絡拓撲參數如下：聚類系數（Clustering coefficient）為0.017，網絡直徑（network diameter）為3，平均相鄰數目（Avg. number of neighbors）為2.308，網絡拓撲結果表明，節點之間連接度比較低，整個網絡信息的交流小，不具有小世界網絡特性，說明單獨調節一個靶標難以有效調節癌癥整個網絡，需要發展對多個靶標同時治療的策略。
2.2 復方阿膠漿的成分-靶標網絡 通過Metdrug軟件獲得復方阿膠漿的成分-靶標網絡，見圖2。從圖2中可以看出，該網絡總共包括956個節點，其中化學成分361個，復方阿膠漿作用的靶標蛋白585個，有33 110個成分-靶標對。從圖2中可以看出，復方阿膠漿能直接作用17個癌癥靶標，分別為DCK，DNMT1，PYGM，FASN，HTR2A，POLA1，AHR，CDK6，EGFR，ESR2，EGFR等，同時，也能作用到24 個與癌癥相關靶標，分別為LUC7L2，ATP5B，SMAD3，APP，SMAD2，JAK2，TLR4，SMAD1，DOK1等，說明復方阿膠漿對腫瘤治療既有直接作用，也有間接作用。
進一步提取“復方阿膠漿的成分-癌癥相關靶標對”，獲得復方阿膠漿的成分-癌癥相關靶標網絡，見圖3。從圖3中可以看出，具有抗腫瘤作用的成分27個，其中4個氨基酸（苯丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、谷氨酸）是復方阿膠漿中君藥阿膠的膠原蛋白經過胃、腸道消化得到，它們能直接作用到3個癌癥靶標（TRb/RXRb，LDLR，HTR2A），它們與癌癥的分化、增值有關[13-14]；同時，又能作用于11個癌癥相關靶標 （JAK2，TBK1，STAT2，STAT1，SMAD1，HSPA1B，GRB2，ALPP，DDAH2等）。其中，JAK2與治療嚴重性血液異常疾病有關[15]， SMAD1受體的磷酸化能參與T-細胞的骨骼形成蛋白信號通路[16]從而提高人體免疫力，由此可見，復方阿膠漿中能夠通過補血和提高免疫力參與腫瘤化療的輔助治療。其他23個成分分別來源于人參、熟地黃、黨參、山楂，同樣它們也在腫瘤治療過程中發揮了重要的作用。
2.3 基因功能和代謝通路分析 生物信息富集包括基因功能和代謝通路分析十分重要，本項目采用ClueGO進行分析，見圖4，5。從圖4可以看出，復方阿膠漿作用的癌癥靶標及其與癌癥靶標相互作用靶標的基因功能主要富集在視黃醇類受體（retinoid-X receptor）、脫氧核酸激酶活性（deoxynucleside kinase activity）、水裂解酶活性（hydro-lyase activity）、碳氧裂解酶活性（carbon-oxygen lyase activity）、脂多糖結合活性（lipopolysaccharide binding）等。以上多個基因功能與癌癥細胞分化、生長、增殖和凋亡等方面有著多種調節作用，例如視黃醇類受體[12]、脫氧核酸激酶活性[13]。代謝通路分析見圖5，復方阿膠漿作用的癌癥靶標及其與癌癥靶標相互作用靶標的代謝通路富集主要在多個非小細胞癌癥，例如肺癌、胰腺癌、結腸癌等。
3 結論
復方阿膠漿在臨床上常用于腫瘤輔助治療，本文中采用網絡藥理學研究技術，從“多成分，多靶標”角度揭示了復方阿膠漿對腫瘤治療潛在的分子機制，結果表明，復方阿膠漿既能直接調節癌癥細胞分化、生長、增殖和凋亡，具有一定的抗腫瘤作用，同時，也能通過補血、提高免疫力間接的提高抗腫瘤的效果。
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